Après des études de commerce et de finances, Jen O'Neal endosse d'abord un rôle de productrice, puis prend la tête du studio Vicarious Visions. En janvier 2021, elle rejoint Blizzard Entertainment comme vice-présidente exécutive en charge du développement, puis comme co-présidente du studio, qu'elle quitte trois mois plus tard. En 2023, elle cofonde Magic Soup Games.
Après avoir étudié le français à l'Université de Floride entre 1990 et 1993, Jen O'Neal poursuit des études de commerce puis de finance à la Marshall School of Business de l'Université de Californie du Sud.
Elle rejoint l'industrie du jeu en 2008 comme productrice exécutive chez Vicarious Visions, avant de prendre la tête du studio en 2016. En janvier 2021, elle intègre Blizzard Entertainment en qualité de vice-présidente exécutive en charge du développement dans le cadre de la fusion entre Blizzard et Vicarious Visions.
En août 2021, alors que Blizzard est dans la tourmente et fait face à des accusations de sexisme, Jen O'Neal est nommée codirigeante de Blizzard aux côtés de Mike Ybarra, pour succéder à J. Allen Brack (qui quitte le studio). Elle quitte néanmoins ses fonctions trois mois plus tard pour protester contre les disparités de salaires au sein du groupe entre hommes et femmes.
En mars 2023, Jen O'Neal annonce la création du studio de développement Magic Soup Games (avec J Allen Brack), dont elle prend la direction.