Mafia III se déroule en 1968 dans un monde ouvert à New Bordeaux, une version réinventée de la Nouvelle-Orléans riche en détails et imprégnée de l'atmosphère visuelle et sonore de cette période. Après des années de combats au Vietnam, Lincoln Clay a compris une chose : la famille, ce n'est pas ceux qui t'ont vu naître. C'est ceux pour qui tu es prêt à mourir. De retour dans sa ville natale de New Bordeaux, il est résolu à laisser derrière lui son passé de criminel. Mais lorsque sa famille de cœur est trahie puis éliminée par la mafia italienne, Lincoln rassemble un nouveau clan et se lance dans une vendetta acharnée pour faire payer les responsables. Jusqu'au dernier. Entre fusillades, combats à mains nues, conduite extrême et péripéties dans la jungle urbaine, le chemin s'annonce difficile... mais quand on sait bien s'entourer, prendre des décisions et se salir les mains, même un paria peut gravir les échelons de la pègre.